Dos confins da terra eu clamo a Ti; quando meu coração está fraco, Você me leva a uma rocha que está muito acima de mim. Salmos 61: 3 (The Israel BibleTM)
A esclerose lateral amiotrófica, uma doença incurável e progressiva do sistema nervoso que afeta as células nervosas do cérebro e da medula espinhal, causando perda de controle muscular, é incurável. Freqüentemente chamada de doença de Lou Gehrig em homenagem ao jogador de beisebol americano que foi diagnosticado com ela, a cruel doença afeta cerca de 30.000 somente nos Estados Unidos e 15.000 casos no Brasil, com 5.000 novos casos diagnosticados a cada ano. As estimativas sugerem que a ALS é responsável por até cinco em cada 100.000 mortes em pessoas com 20 anos ou mais.
Os primeiros sintomas da ELA incluem músculos rígidos, espasmos musculares e fraqueza crescente e perda muscular gradativa. Metade das vítimas desenvolve pelo menos dificuldades leves de raciocínio e comportamento, e cerca de 15% desenvolve demência frontotemporal. A maioria das pessoas sente dor. Os músculos afetados são responsáveis por mastigar os alimentos, falar e andar. A perda de neurônios motores continua até que a capacidade de comer, falar, mover e, finalmente, a capacidade de respirar seja perdida. A ALS eventualmente causa paralisia e morte prematura, geralmente de insuficiência respiratória.
Os pesquisadores estão lutando para encontrar maneiras de ajudar as vítimas de ALS, mas isso só será feito passo a passo. Agora, os pesquisadores da Universidade de Tel Aviv (TAU) decifraram características críticas de uma proteína por trás de ALS /
O receptor Sigma-1 (S1R) é uma proteína transmembrana com papéis importantes na estabilização das funções celulares na fisiologia normal e na doença. Especialmente em doenças neurodegenerativas, a atividade de S1R demonstrou fornecer proteção neuronal ao estabilizar o ambiente celular (com base no movimento dos íons de cálcio), melhorando a função mitocondrial e reduzindo um estresse celular prejudicial causado pelas doenças, chamado de estresse do retículo endoplasmático (RE) . Agora, drogas estão sendo desenvolvidas para tentar aumentar essas atividades S1R protetoras de células em várias doenças.
As mutações missense S1R são uma das causas das neuronopatias motoras hereditárias distais. Ainda assim, embora o S1R tenha sido estudado intensamente, aspectos básicos permaneceram controversos, como a topologia do S1R e se ele atinge a membrana celular.
O novo estudo liderado pelo pesquisador da Universidade de Tel Aviv, Prof. Gerardo Lederkremer da Escola Shmunis de Biomedicina e Pesquisa do Câncer e Escola de Neurociências Sagol, juntamente com o Prof. Nir Ben Tal da Escola de Neurobiologia, Bioquímica e Biofísica e alunos em seus laboratórios, lança luz em algumas dessas questões importantes. O estudo foi publicado recentemente no prestigioso Journal of Biological Chemistry sob o título: “O receptor Sigma-1 é uma proteína de membrana localizada no ER do tipo II.”
Lederkremer explicou que “as proteínas, assim como um ímã bipolar, têm duas extremidades – carboxi (grupo -COOH) e amino (grupo -NH2). Em um ensaio, marcamos a extremidade carboxi (marcação C-terminal) e descobrimos que a proteína é definida em uma orientação específica nas membranas internas da célula, onde a extremidade amino fica de frente para o citoplasma. Em outra abordagem, marcamos a extremidade amino e encontramos probabilidade igual para ambas as orientações possíveis.”
Esses achados fornecem uma explicação para as contradições atuais na literatura sobre a orientação favorecida, uma vez que a marcação em si afeta a topologia do receptor – “um ato de observação que afeta o sistema observado. Portanto, aplicamos outras abordagens, chamadas de ‘ensaio de proteção de protease’ e ‘mapeamento de glicosilação’, que mostraram indiscutivelmente que S1R se monta de modo que a extremidade amino fica de frente para o citoplasma. Além disso, usando abordagens adicionais, descobrimos que o receptor é retido no ER e dificilmente sai para a superfície da célula. Essa descoberta explica como o S1R funciona no ER e reduz o estresse patogênico do ER”.
Lederkremer está otimista sobre as novas descobertas: “Tendo decifrado um mecanismo crucial na função do receptor, não temos dúvidas de que nossas novas descobertas podem afetar as abordagens terapêuticas baseadas em S1R e – esperamos – aliviar o sofrimento de pacientes neurodegenerativos, especialmente aqueles com ALS. Nesta área. cada pequeno passo é um avanço significativo.”
Publicado em 09/12/2021 08h48
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