“Eu, por minha vez, farei isso com você: causarei miséria sobre você – tuberculose e febre, que fazem os olhos definhar e o corpo definhar; em vão semearás a tua semente, porque os teus inimigos a comerão.” Levítico 26:16 (The Israel BibleTM)
Huntington, Alzheimer, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA ou doença de Lou Gehrig) e muitas outras doenças neurodegenerativas devastadoras têm algo em comum além de causar grande sofrimento e morte – todas são caracterizadas por proteínas (diferentes para cada doença) agregadas em neurônios dentro do cérebro e sistema nervoso.
A doença de Huntington, por exemplo, é uma doença hereditária rara que causa a degradação progressiva (degeneração) das células nervosas do cérebro. Infelizmente, tem um amplo impacto nas habilidades funcionais de uma pessoa e geralmente resulta em distúrbios de movimento, pensamento (cognitivos) e psiquiátricos.
Agora, cientistas do Instituto de Tecnologia Technion-Israel em Haifa descobriram que as células têm os mecanismos para limpar esses agregados – eles simplesmente não conseguem ativá-los. Seu estudo acaba de ser publicado na Nature Communications sob o título “Diferenciais papéis para isoformas de DNAJ na modulação de agregação HTT-polyQ e FUS revelada por telas chaperone”.
As proteínas são os blocos de construção e as unidades de funcionamento do nosso corpo. Quando o corpo precisa de algo feito, proteínas específicas são criadas para realizá-lo. O código para a proteína em particular é lido a partir do DNA, e a proteína é construída a partir de subunidades chamadas aminoácidos. É então dobrado na forma 3D que precisa assumir. Outras proteínas, chamadas “chaperones”, auxiliam nesse processo de dobramento.
Os agregados se formam quando certas proteínas se formam incorretamente. Em vez de executar a função que deveriam desempenhar, eles se unem, criando clusters consideráveis que não apenas são inúteis, mas também interrompem a funcionalidade normal das células.
O estudante de doutorado do Technion Kinneret Rozales e M.D./Ph.D. A estudante Amal Younis, trabalhando como parte do grupo de pesquisa do Prof. Reut Shalgi, examinou como as células respondem aos agregados que se acumulam dentro delas.
Como podemos saber como uma célula se sente? Não podemos perguntar se está feliz ou com dor – mas podemos examinar quais genes a célula expressa. Sabemos que a célula ativa certos genes quando se sente estressada. Por outro lado, se tudo estiver bem, esses genes não seriam ativados.
Parte do que a célula faz em resposta ao estresse é ativar chaperonas específicas, na tentativa de corrigir ou remover proteínas mal dobradas.
Mas quais chaperones são ativados e quais são necessários para resolver o problema? Um grande número de acompanhantes diferentes são codificados no DNA humano. Rozales e Younis examinaram 66 deles em células com Huntington ou agregados de proteínas associados a ALS. Alguns acompanhantes, eles descobriram, só pioram as coisas. Mas, surpreendentemente, eles também encontraram chaperones que poderiam eliminar os agregados, curando a célula. As ferramentas para curar a doença já estão dentro de nós, codificadas pelo nosso próprio DNA, descobriram os pesquisadores de Haifa.
Por que então, se existem os acompanhantes necessários, eles não curam as células dos pacientes antes que os neurônios se degenerem? “Não basta que as ferramentas existam na caixa de ferramentas da célula”, disse Shalgi. “A célula precisa perceber que há um problema e, em seguida, precisa saber qual das muitas ferramentas disponíveis deve usar para resolver o problema.”
Infelizmente, o grupo descobriu, é aí que está o gargalo. Em células com agregados de proteína associados a Huntington, as células perceberam que havia um problema e ativaram algumas chaperonas de resposta ao estresse, mas não as corretas. As células não sabiam o que estava causando o estresse ou o que deveriam fazer para corrigir a situação. Com agregados associados à ALS, as coisas eram ainda piores; as células não perceberam que precisavam ativar os acompanhantes e não mostraram sinais de estresse.
“A célula é um sistema complicado”, acrescentou ela, explicando as descobertas surpreendentes. “Pense no seu computador: quando algo está errado, às vezes você não percebe no início. Ele apenas responde um pouco mais devagar do que costumava, talvez, ou lança uma mensagem de erro que você ignora e esquece. Quando você percebe algo errado – na forma de uma tela azul ou uma recusa em iniciar, você, ou um técnico em seu nome, tenta diagnosticar e resolver o problema. Às vezes, a solução é encontrada imediatamente, mas outras vezes é algo que você nunca encontrou antes, e você não sabe qual driver precisa ser instalado ou peça de hardware que precisa ser substituída.”
É o mesmo, disse Shalgi, com nossas células. “Eles nem sempre percebem que há um problema ou sabem como resolvê-lo, mesmo quando de fato têm as ferramentas para isso. A boa notícia é que, uma vez que a capacidade existe, esperamos que futuros tratamentos possam ser desenvolvidos para ativá-la e empregar as próprias ferramentas do corpo para curar essas doenças neurodegenerativas debilitantes”.
Publicado em 12/02/2022 14h42
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